Šta je verticilin A i zašto je važan
Verticilin A je prirodni spoj iz gljiva koji je od 1970-ih privlačio pažnju zbog mogućih antitumorskih i antimikrobnih svojstava. Problem? Molekul je izrazito komplikovan i “krhak”, što je decenijama onemogućavalo potpunu laboratorijsku sintezu i ozbiljnije testiranje u medicini.
Tim hemičara s MIT-a sada je objavio da je konačno uspio sintetizirati verticilin A i otvoriti put ne samo proizvodnji ovog spoja, nego i izradi prilagođenih varijanti (derivata) za ciljana ispitivanja protiv raka. Studija je objavljena u Journal of the American Chemical Society.
Zašto je rješenje trajalo pola stoljeća
Još 2009. isti laboratorij je napravio gotovo identičan molekul – (+)-11,11′-dideoksi-verticilin A. Razlika prema verticilinu A su “samo” dva atoma kisika. No upravo ta dva atoma čine prirodni verticilin A osjetljivijim i reaktivnijim, pa standardni redoslijed reakcija iz prethodne sinteze nije funkcionisao.
Naučnici su morali:
- promijeniti redoslijed koraka u sintezi (16 pažljivo režiranih etapa),
- uvesti zaštitne grupe ranije nego ranije, kako bi “maskirali” najosjetljivije dijelove molekula,
- precizno tempirati svaku transformaciju da se molekul ne raspadne u kasnijim fazama.
Rezultat: stabilna, skalabilna sinteza koja omogućava i fine hemijske prilagodbe (npr. dodavanje sumpora ili kisika) za poboljšanje svojstava.
Veza s rakom mozga kod djece
Prirodna funkcija verticilina A u gljivama je odbrana od patogena, ali se dugo sumnjalo na antitumorski potencijal. Sada stižu i rani dokazi:
- Tim iz Dana-Farber Cancer Institute testirao je verticilin A i njegove derivate na difuznom midlajn gliomu (DMG) – rijetkom, agresivnom pedijatrijskom tumoru mozga.
- Spojevi su pokazali pojačanu efikasnost protiv ćelija tumora s visokim nivoima EZHIP proteina – novijeg molekularnog “potpisa” i mogućeg terapeutskog cilja kod ove bolesti.
- Najbolje su prošle modifikovane varijante verticilina A (i njegova “starija” laboratorijska verzija), u koje su uvedene sumporne i kisikove grupe radi veće stabilnosti i potentnosti. Zanimljivo, prirodni verticilin A nije nužno najjači u izvornom obliku – ali sada, kada ga je moguće sintetizirati, istraživači mogu namještati strukturu za optimalan učinak.
Šta slijedi u istraživanjima
Naučnici rade na dva paralelna kolosijeka:
- Razjašnjenje mehanizma djelovanja – kako tačno verticilin A i derivati ubijaju tumorske ćelije (putanje ćelijske smrti, epigenetske promjene, interakcije s EZHIP-om i sl.).
- Preklinička ispitivanja na životinjskim modelima pedijatrijskih tumora mozga, prije nego što se razmotri ulazak u rane kliničke studije na ljudima.
Istraživanje podržavaju National Institute of General Medical Sciences, Ependymoma Research Foundation i Curing Kids Cancer Foundation, što ukazuje na realnu ambiciju da se linija rada gurne prema terapiji – pod uslovom da sigurnost i efikasnost to potvrde.
Zašto je ovo važno (ali i gdje su granice)
- Prvi put imamo pouzdanu potpunu sintezu verticilina A – ključ da se proizvede dovoljno materijala i sistemski testiraju derivati.
- Targetiranje tumora s EZHIP ekspresijom moglo bi postati nova terapijska niša za DMG i srodne tumore, gdje su trenutne opcije vrlo ograničene.
- Realna ograničenja: sadašnji rezultati dolaze iz laboratorije i na ćelijskim modelima (uz početne planove za životinje). To znači da je riječ o ranom, prekliničkom koraku – daleko od dokazane terapije za ljude. Sigurnost, doziranje, farmakokinetika i nuspojave tek trebaju proći rigoroznu provjeru.
Poslije 50 godina hemijskih zagonetki, verticilin A napokon ulazi u fazu prave, sistematične biomedicinske provjere. Nova sinteza s MIT-a nije “lijek preko noći”, ali jeste ključni preduvjet da se ovaj intrigantni gljivični spoj i njegovi precizno prilagođeni derivati racionalno testiraju protiv pedijatrijskih tumora mozga, uključujući difuzni midlajn gliom s visokim EZHIP. Ako naredne etape potvrde sigurnost i efikasnost, mogli bismo dobiti novu, dugo traženu opciju u jednoj od najtežih onkoloških borbi dječje dobi.
